2015年以來的藥審改革開啟了國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)浪潮，近年國內(nèi)新藥研發(fā)體系逐步升級，熱門靶點的布局進入收獲期，一批biotech成長為具備商業(yè)化能力的biopharma，以License-out為代表的出海交易頻現(xiàn)，同時也伴隨著估值泡沫與同質(zhì)化問題的愈發(fā)凸顯，中國創(chuàng)新藥路在海外，卻并非坦途。
為何要出海：
研發(fā)投入與募資/支付端的艱難博弈
研發(fā)高投入：僅以百濟神州為例，2月28日，百濟神州發(fā)布2021年美股年報，2021年度收入約12億美元，同比增長約280.8%；實現(xiàn)歸屬于公司的凈虧損約14.1億美元，較2020年度虧損有所收窄；公司研發(fā)費用約14.6億美元，同比增加約1.6億美元。另一家龍頭恒瑞醫(yī)藥在2021年11月20日公告，將此前的研發(fā)費用在發(fā)生時計入當期損益變更為根據(jù)研發(fā)項目所處的不同階段區(qū)別對待。過往，恒瑞將研發(fā)項目的所有支出于發(fā)生時全部費用化處理。
資本低反饋：資本市場上，2021年下半年創(chuàng)新藥指數(shù)跌幅明顯。截至2021年年底整個板塊的估值已經(jīng)從2020年最高點98.8回落到39.89，而最近4年中處于平均估值水平51.64。IPO看，2021年以來，在港上市的中國制藥、生物科技與生命科學企業(yè)為19家，略多于2020年的16家。但IPO募資總額438.07億港元比上一年的576.41億港元下降了約24%。
圖1：2017-2021年主要企業(yè)研發(fā)投入
圖2：2018-2021年港股生物藥IPO數(shù)量和募資總額
支付漸收緊：2020年，我國基本醫(yī)?；鹗杖?4846億元，增速為1.74%；同年我國基本醫(yī)?；鹬С鰹?1032億元，增速為0.85%，收入增速大于支出增速，且均呈現(xiàn)放緩趨勢。原因主要是：受疫情影響，全國多地實施階段性減半征收職工醫(yī)保單位繳費，使得職工醫(yī)保收入較上年下降。
圖3：2010-2020年我國醫(yī)?；鹬С龊驮鏊偾闆r
圖4：2010-2020年我國醫(yī)?；鹩嗪驮鏊偾闆r
2018-2019年醫(yī)保基金支出增速連續(xù)兩年高于收入增速，但在2020年實現(xiàn)反轉。醫(yī)?；鹩喾矫?，2020年我國醫(yī)保基金盈余為3814億元，增速為6.92%，與前兩年相比，增速有較大幅度的提升。醫(yī)?；鹬С鲈鏊傧禄黠@的原因主要是：國家醫(yī)保局開展了價格談判、集采等控制藥價的措施。2021年《醫(yī)保藥品管理改革進展與成效藍皮書》指出，集采以來，患者用藥負擔明顯減輕，醫(yī)?；饓毫Υ蟠缶徑?。截至2021年9月，累計節(jié)約醫(yī)保基金費用約2500億元。
研發(fā)的投入需求是迫切的，同時資本是現(xiàn)實的，如果難有高額的回報，無論是融資的困境還是二級市場的估值下降，都會在短時間內(nèi)直接的體現(xiàn)出來；同時支付端尤其是最大的支付方醫(yī)保的控制力度也是近乎剛性的。所以創(chuàng)新藥公司繼續(xù)只講針對中國市場的故事，尤其是在同行的產(chǎn)品線過于相似的情況下，已經(jīng)逐漸成為了一個偽命題。
為何能出海：
源自產(chǎn)業(yè)鏈十年的積累
做過去幾十年，中國醫(yī)藥歷經(jīng)了從“仿制→仿創(chuàng)結合→創(chuàng)新，良莠不齊→唯優(yōu)取勝，國內(nèi)→出海”的整個發(fā)展歷程，恒瑞的發(fā)展史就是一個典型的代表。
來源：天風證券
仿創(chuàng)結合+仿制藥階段（2003-2015年）：薄弱的中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)度過了從零開始、仿制常用藥的階段，逐步進入仿創(chuàng)結合和高端仿制藥階段。期間經(jīng)歷了醫(yī)?？焖贁U容期，國內(nèi)企業(yè)但凡有好的品種都經(jīng)歷了快速增長，2010年起告別了野蠻生產(chǎn)期，我國開始逐步步入醫(yī)?？刭M階段。
創(chuàng)新+國際化階段（2015-至今）：2015年7.22事件開始的臨床自查打響了藥政改革的第一槍，隨著CDE快速審評審批等一系列鼓勵創(chuàng)新的政策不斷推出、中國自主創(chuàng)新藥如澤布替尼在海外上市及License out deal數(shù)量、金額屢創(chuàng)新高，新老藥企紛紛進行創(chuàng)新布局。
薄弱的研發(fā)基礎+快速回流的人才+寬松的專利制度+熱情的資本+注冊制IND審批，掀起了創(chuàng)業(yè)和發(fā)展的狂潮。2010年左右大量海歸科學家在資本吸引下回國創(chuàng)業(yè)，這些科學家都曾在國際大藥企有多年實踐經(jīng)驗，極具國際視野。在當時中國與海外因審批時間差異而缺藥（尤其是生物藥）情況下，通過同時布局Me-too + Me-better + FIC/BIC的“穩(wěn)定現(xiàn)金流+高溢價”管線迅速抓到紅利，徹底點燃了新藥研發(fā)及創(chuàng)業(yè)熱情，大熱的生物類似藥、PD-1單抗、BTK抑制劑等都源于此。依托這在仿制藥階段的積累，中國創(chuàng)新藥來到了走出國門的關口。我們主要擁有以下4方面優(yōu)勢：
??部分產(chǎn)品已展現(xiàn)出差異化數(shù)據(jù)及全球競爭力
百濟神州的BTKi澤布替尼有望在CLL/SLL領域直接參與全球性的數(shù)據(jù)與商業(yè)競爭外，榮昌生物的RC48相比其他HER2-ADC以曲妥珠單抗（Trastuzumab）為抗體端，采取自主研發(fā)具備更強內(nèi)吞效應的HER2單抗，有望在尿路上皮癌及HER2中低表達乳腺癌中這樣未被滿足的需求中取得優(yōu)勢；天境生物和康方生物的CD47單抗經(jīng)多輪抗體篩選，在紅細胞/血小板的毒副作用遠小于吉列德/FortySeven的同類產(chǎn)品；諾誠健華的BTKi奧布替尼具良好的穿透血腦屏障潛力，有望在多發(fā)性硬化上打造差異化的適應癥；康方生物和康寧杰瑞以PD(L)-1為骨架的雙抗進度超前，有望成為全球First in class產(chǎn)品。
??在資本及CXO助力下
? 部分國內(nèi)藥企已具備在海外建立團隊的能力
頭部創(chuàng)新藥公司如恒瑞、百濟、信達等均已在美國建立研發(fā)實驗室、臨床、全球準入、BD甚至商業(yè)化團隊，并由在MNC多年經(jīng)驗的外國頂級科學家領導；榮昌生物和天境生物在美國擁有抗體優(yōu)化團隊；康方生物在澳洲的臨床團隊保證提前澳洲納入海外數(shù)據(jù)；信達生物在美國有100人以上的全球法規(guī)/準入團隊；諾誠健華在波士頓的BD團隊保證獲得第一線消息；百濟神州的美國血液瘤商業(yè)化團隊近200人，媲美MNC的美國團隊。
??中國Biotech相較其他國家可在成本、
? 速度、勤奮方面更具優(yōu)勢，實現(xiàn)國內(nèi)外套利
中國臨床受試者單人成本僅占美國1/3，在全球多中心臨床可以通過招募更多亞裔受試者減少在藥物研發(fā)中最花錢部分的支出；當然，具體各中心的患者占比要更加從科學的角度和FDA的最新監(jiān)管要求通盤考慮，完全的中國患者數(shù)據(jù)會面臨失敗的風險；中國醫(yī)療資源在地緣上不平均造成的北上廣大三甲PI患者資源豐富，反而可以加快入組；中國人處于時代賦予的特殊時期，工作效率遠高于海外市場。
圖7：百濟神州2021年R&D Day–臨床速度和費用中國市場均有優(yōu)勢
4+7集采、醫(yī)保談判降價等因素導致中國市場利潤率顯著降低，降價也可能破壞全球價格體系，MNC參與度降低；嚴格的合規(guī)要求也使公司銷售靈活度不如本土公司。就在中國是否有必要設置大規(guī)模銷售團隊、與國內(nèi)Biotech如何通過合作使利益最大化的問題上，我們可以看到，如信達生物與禮來的PD-1國內(nèi)銷售曾分區(qū)域合作，百濟神州獲得安進及諾華部分產(chǎn)品中國權益。雖然市場對于創(chuàng)新藥在中國銷售呈現(xiàn)悲觀，但在2021年末的諾華R&D上，諾華在2024年的目標是中國銷售額翻倍，仍展現(xiàn)對中國市場的樂觀態(tài)度。作為國際合作的有利補充，未來MNC與中國Biotech將進行更多更深入的綁定及中國地區(qū)商業(yè)化合作，形成雙向授權的互動。
2021 年，重復建設帶來的“內(nèi)卷式”?競爭壓力與落地前不確定性的焦慮是影響生物科技繁榮的主要因素，市場普遍判斷快速推進具備全球競爭力的創(chuàng)新并邁向國際市場是國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展主題，臨床數(shù)據(jù)與申報落地成為鑒真的核心標準。在這里，我們可以根據(jù)不同的模式/階段，把創(chuàng)新藥出海分為4個階段：
表1：創(chuàng)新藥出海4階段
目前，我國企業(yè)已可以實現(xiàn)臨床國際化，通過招募海外背景的CMO在美國設立運營團隊開展新藥臨床申報工作，依托國內(nèi)成熟的CRO（提供動物藥理/毒理學研究、CMC 生產(chǎn)信息）產(chǎn)業(yè)鏈條已經(jīng)能夠獨立完成IND的申請，借助海外臨床CRO（提供臨床試驗方案和研究員信息）的資源能夠順利推進臨床。
獨立出海背后需要海外基因、全球運營能力、源源不斷的資本陪跑、對各國不同準入政策的know-how、建立當?shù)貑T工團隊。當管線足夠豐厚，獨立出海而不單純依賴CRO時，每個新管線的邊際成本將進一步遞減，臨床過程與海外PI的互動也將幫助更好發(fā)論文、納入指南及被海外醫(yī)保覆蓋。雖然目前僅有頭部公司嘗試，但市場仍相信這將最大程度實現(xiàn)套利，如恒瑞醫(yī)藥在美國擁有超過100人的臨床團隊，和黃藥業(yè)的賽沃替尼和呋喹替尼預計今明年美國上市，計劃初期招募50-100人的美國銷售團隊，繼百濟神州后即將成為第二個吃螃蟹的人。
當下而言，臨床國際化的程度是最高的，而臨床后的銷售因大多數(shù)企業(yè)階段未到或難以建設團隊，目前是最不成熟的。即便如此，以澤布替尼為例，由百濟神州自主銷售，據(jù)公司公告， 1-3Q21美國市場銷售額約0.6億美元，接近同期國內(nèi)市場銷售額（約0.7億美元），歐美市場的支付能力依舊顯著領先國內(nèi)市場。
部分企業(yè)開始在國外設立研發(fā)部門或者通過收購的方式在海外獨立研發(fā)團隊（前文已介紹）。
增長：國內(nèi)License-out從2016年僅有一個，已經(jīng)增長至2020年的42個，2021年Q3就26個，數(shù)量增長顯著，這表明我國創(chuàng)新出海能力正在持續(xù)提升。國際化項目從熱門PD-1單抗出海到多前沿靶點ADC、雙抗類型交易，適應癥從抗腫瘤延伸到自身免疫、心血管乃至新冠等治療領域。百濟神州澤布替尼成功登陸美國市場，成為史上首位成功出海公司；索凡替尼、特瑞普利單抗、普納布林、信迪利單抗等均已提交并處于遞交與受理狀態(tài)，眾多產(chǎn)品蓄勢待發(fā)。License-out模式帶動下，F(xiàn)DA在多中心中承認中國臨床數(shù)據(jù)，有利于國內(nèi)產(chǎn)品推進國際化。
圖8：中國企業(yè)TOP10的License-out管線
來源：平安證券
腫瘤和新冠產(chǎn)品為主：2020年-2021年9月，授權海外品種中，從適應癥來看，最多的為抗腫瘤藥。自疫情爆發(fā)以來，新冠疫苗和治療藥物也成了海外授權重要品種之一。排在第一的主要出海品種是腫瘤藥，占了總量的53%，約有38例；第二是新冠病毒相關藥品和疫苗，受近年來新冠疫情影響，海外授權案例激增，從無到有，占了總授權量的13%；排在第三位的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥（CNS）和免疫系統(tǒng)用藥，各占10%，前者和近些年來老齡化加深引起阿爾茲海默癥增加有關。
待審批和不認可：2020-2021年，信達生物、君實生物和百濟神州相繼與海外藥企就 PD-1達成合作協(xié)議，并在 2021年先后啟動了海外上市申報。根據(jù)FDA及公司公告，其將于2022年3月、4月及7月收到FDA審評結果。此外，傳奇生物BCMA CAR-T、和黃醫(yī)藥索凡替尼亦分別將于2022年2月、4月收到FDA審評結果。以PD-1等產(chǎn)品為代表的海外申報與商業(yè)化落地情況將成為最大催化劑和試金石，以此為參考，判斷FDA等海外監(jiān)管機構對國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)的認可程度。但是信達和傳奇的不同審評結果反映，海外市場的監(jiān)管機構對中國創(chuàng)新與臨床數(shù)據(jù)的認可程度并不足夠。
表2：2022年待落地的中國藥企海外申報主要PDUFA時間
來源：中金證券
中國創(chuàng)新藥出海在當下看似必然，但過程并非一帆風順，過去幾個月整個行業(yè)籠罩在試驗失敗、FDA叫停、對海外市場玩法不熟悉的陰影中。2021年4月康弘藥業(yè)主動叫?？蛋匚髌杖騃II期試驗；2021年12月FDA駁回萬春藥業(yè)普那布林預防化療藥物造成的中性粒細胞減少癥（CIN）的上市申請要求補做試驗，股價跳水到高點的1/15；同月開拓藥業(yè)公布普克魯胺輕中癥非住院新冠患者III期試驗中期結果未達到統(tǒng)計學顯著性；2022年2月10日信達/禮來就PD-1向FDA申請一線非鱗狀非小細胞肺癌的ODAC會議上，14:1投票通過需補做試驗。
Sintilimab信迪利已在4000多名涉及多種腫瘤類型的臨床試驗患者中進行了評估，包括招募了700多名患者的一線非小細胞癌研究。在中國獲得了四個適應癥的批準，以及超過170000名患者的上市后安全數(shù)據(jù)。信達在ORIENT-11的臨床成功后，認為有看到FDA清晰的使用外國數(shù)據(jù)申報的路徑，決定向FDA 提交申請。信達于2020年與FDA會面了3 次后，在2021年3月提交了的BLA。
信達認為：一是信迪利有美國PK數(shù)據(jù)的支持；二是認為中國和美國對非小細胞肺癌的診斷和治療是相似的；三是也認為Sintilimab加化療具有與其他批準的PD1抑制劑一致的可接受的安全性特征，將提供證據(jù)證明ORIENT-11的數(shù)據(jù)基于這三個原則適用于美國人群。
禮來做為合作方，認為信迪利符合使用外國數(shù)據(jù)批準的規(guī)則：
●?研究由具有公認能力的臨床研究人員進行。
●?FDA能夠通過現(xiàn)場檢查和其他適當?shù)姆绞津炞C數(shù)據(jù)。
●?中國數(shù)據(jù)可以應用與美國，包括：中國和美國相似的臨床實踐、中美人群的藥物PD類似，有足夠的證據(jù)證明Sintilimab在美國人群中的療效和安全性將與ORIENT-11的中國人群研究相似。此外，該藥物類別有足夠的臨床經(jīng)驗，可以保證該類別在具有療效安全性的患者中表現(xiàn)相似。?藥代動力學特征是基于514名患者的數(shù)據(jù)。對于那些在美國和中國都批準用于相同適應癥的PDL1藥物。無論種族或民族，劑量和給藥間隔都是相同的。對于所有被批準用于非小細胞肺癌的PD1/L1，都沒有要求對不同種族或民族進行調(diào)整。?
針對臨床終點，禮來認為如果需要使用FDA指導研究的標準統(tǒng)計假設（OS+頭對頭），這樣的試驗將面臨重大的可行性挑戰(zhàn)，它需要招募2000多名患者，7年時間才能完成。在10月份禮來與FDA會面討論了一個提議，包括在西方和中國患者之間直接比較Sintilimab 加化療。同時禮來強調(diào)，通過中國數(shù)據(jù)申請的方式可以更快的給市場提供更廉價的藥物。
但是像很多事情一樣，思想統(tǒng)一和結論商定是會前的事，開會只是擇機發(fā)聲。在2月10日的會議開始之前，F(xiàn)DA在2個月的時間多次預熱。
●?會前一個多月，2021年12月15日，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，F(xiàn)DA腫瘤中心主任Richard Pazdur醫(yī)師和同事發(fā)表了題為“西部瘋狂式的免疫抑制劑研發(fā)，The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”。文章指出很多中國藥企開發(fā)免疫抑制劑類藥品，浪費大量資源于無創(chuàng)新意義的藥品研發(fā)上，并自稱這些藥為“me better”而不是“me too”。這些用低于美國臨床對照標準的方式在中國開發(fā)的藥，到美國來上市是不值得FDA給予照顧的。
●?會前一周，2022年2月4日，在《柳葉刀》雜志上，Pazdur主任又與同事發(fā)表了題為“從中國輸入臨床試驗：禍水上的橋接，Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water”。文章說至少有25個來自中國的免疫抑制劑類新藥申請，幾乎都是只基于在中國做的臨床試驗數(shù)據(jù)，并再次提出FDA是否給予照顧要基于藥品的創(chuàng)新性。這里所說的“照顧”，是指regulatory flexibility。通常FDA是不允許用單一國家，且是與美國的種族譜很不同的國家的臨床試驗數(shù)據(jù)來支持在美國上市申請的。但若是這個藥有特殊性，例如全新類的藥品，在美國和其它地區(qū)難以入組患者，臨床急需等等，就可能給予“照顧”。
●?會議當周，2022年2月7日，Pazdur主任接受Stat媒體的采訪，指責中國藥企在鉆FDA監(jiān)管政策的漏洞，即原則上允許用美國國外單一國家的臨床試驗數(shù)據(jù)來支持上市申請。并強調(diào)FDA批藥只關注其自身的療效，不考慮市場競爭因素，針對的是“禮來”號稱用廉價中國藥來促進競爭、降低藥價的說法。
FDA 將根據(jù)藥物的性質(zhì)和所考慮的數(shù)據(jù)以靈活的方式應用該政策。如果數(shù)據(jù)滿足美國患者未滿足的醫(yī)療需求，則可能需要采用靈活的方法來接受外國數(shù)據(jù)。接受外國數(shù)據(jù)對于美國的罕見病也很重要，例如在美國進行試驗非常困難，但在疾病更常見的國家可行。在沒有現(xiàn)有療法的情況下申請同類別的新藥也可能具有靈活性。在特定情況下，可能需要采用靈活的方法來評估外國數(shù)據(jù)的要求，但這些都不適用于ORIENT-11。
●?臨床開發(fā)已從ICHE5(1998)過渡至ICHE17(2017)的全球多中心臨床
多區(qū)域臨床試驗允許評估區(qū)域一致性，以直接比較跨地理區(qū)域和患者亞群的安全性和有效性結果。單一國家試驗通常需要重復或順序橋接研究，F(xiàn)DA認為這種模式延遲了藥物批準的時間，還不如三期直接上全球多中心臨床。雖然FDA承認藥物成本是一個對患者有重大影響的重要社會問題，但FDA不能在監(jiān)管決策中考慮藥物定價，這不應該成為委員會今天考慮或討論的一部分。
圖9：向FDA遞交上市申請的腫瘤藥患者來源：中國參與國際多中心數(shù)量顯著上升
●?試驗對美國人群和美國醫(yī)療實踐的普遍適用性
ORIENT-11研究人群并未反映美國肺癌患者的種族和民族多樣性，接受此類研究和類似研究與行業(yè)范圍內(nèi)對臨床試驗公平代表性的承諾相沖突。
FDA認為申請人在任何時候都沒有就研究設計或試驗進行咨詢FDA。如果咨詢了FDA，可能會建議將Sintilimab與FDA批準的具有總生存期終點的抗體進行正式的頭對頭比較。
基于免疫治療的肺癌方案研究中允許交叉并最終證明了OS益處，削弱了申請人的立場（PFS終點），公司應設計頭對頭非劣的臨床方案。
圖10：默沙東、百時美施貴寶、羅氏、再生元都是OS終點
最后，2016年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布報告稱，在對中國1600多個藥品申請的調(diào)查中，80%的申請應因擔心數(shù)據(jù)造假或不合格而被撤回。雖然已采取措施解決2016年提出的問題，但ORIENT-11是在2018年之后不久啟動的，目前尚不清楚2016年報告中包含的任何站點是否涉及ORIENT-11。先前參與多區(qū)域臨床試驗以及與FDA和其他國際監(jiān)管機構的互動為試驗條件提供了信心。
早在2017年6月的ASCO（美國臨床腫瘤學會年會）上，傳奇生物公布了西達基奧倫塞的早期臨床數(shù)據(jù)：35例的臨床試驗接近100%的客觀緩解率，數(shù)據(jù)一出，舉座皆驚。2017年12月，楊森與傳奇生物簽訂了全球獨家許可和合作協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化西達基奧倫塞CARVYKTI?。協(xié)議作價3.5億美元首付款，共同研發(fā)和商業(yè)化西達基奧倫塞；分成方面，大中華區(qū)傳奇生物分七成，強生分三成，除此之外全球分賬“五五開”。
2021年4月，傳奇生物宣布向歐洲藥品管理局提交上市許可申請，以尋求西達基奧倫塞Cilta-cel的獲批， 用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。除2019年12月在美國授予的突破性療法（BTA）外，西達基奧倫塞Cilta-cel于2020年8月在中國被納入“突破性治療藥物”。美國FDA和歐洲EMA分別于2019年2月和2020年2月授予西達基奧倫塞Cilta-cel孤兒藥的名稱。
CARTITUDE-1（在美國、日本、歐盟開展）是一項正在進行的1b/2期、開放標簽、單臂、多中心的研究，用于評估CARVYKTI??治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的安全性和有效性，這些患者至少接受過3線前期治療，包括蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）和抗CD38單克隆抗體。在關鍵的CARTITUDE-1研究中，97例R/R MM患者出現(xiàn)了早期、深度持久的緩解，總緩解率（ORR）高達98%（95%CI：92.7-99.7），78%的患者獲得了嚴格的完全緩解（sCR，95%CI：68.8-86.1）。在18個月的中位隨訪時間中，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為21.8個月（95% CI，21.8-無法預估）。
傳奇生物主要終點設置為ORR，與已獲批的Abecma設置標準對應，相比之下，信達生物的信迪利單抗的對照組不符合美國臨床實踐標準。
●?差異化的靶點格局和同靶點的設計優(yōu)勢
目前已上市和在研的CAR-T療法在CD19靶點上扎堆較為嚴重。BCMA次之，但競爭相對更輕。西達基奧侖賽含有4-1BB共刺激結構域和兩個BCMA靶向單域抗體，旨在增加靶向癌細胞的綜合能力；與其他同類CAR-T產(chǎn)品相比，西達基奧侖賽不但具有獨特藥物結構，而且臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。
●?面對臨床需求的市場
該產(chǎn)品獲批用于治療既往接受過蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38抗體的治療方案并在末次治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。目前，全球范圍內(nèi)僅BMS子公司藍鳥生物研發(fā)的BCMA靶向CAR-T搶先在2021年3 月末獲批，Abecma（ide-cel）首年銷售成績已經(jīng)出爐，高達1.64億美元，約為同期獲批的CAR-T產(chǎn)品的兩倍之高，這也體現(xiàn)了該類療法在多發(fā)性骨髓瘤治療領域的潛在前景。2021年度，在美國已獲批上市的5款CAR-T療法合計銷售額已經(jīng)超過了15億美元，且同比增幅均超過20%，還將繼續(xù)保持高速增長。相比之下，PD-1/L1產(chǎn)品在美國已經(jīng)上市多款，且信迪利單抗申報的非小細胞肺癌適應癥，臨床治療方案選擇較為豐富。
相比于禮來僅使用信達中國數(shù)據(jù)進行申報，傳奇在海外的申報的整個過程都有強生的參與甚至是主導，在早期就建立了更完成的臨床方案架構，有更深入的FDA溝通和更充分的準備，依托優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，一舉獲批。
站在當前時點，中國生物制藥行業(yè)具備了參與全球最高水平競爭的產(chǎn)業(yè)條件，在模仿過程中積累know-how、申報經(jīng)驗，培養(yǎng)高素質(zhì)人才，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)應用導向創(chuàng)新，從粗放到精細，從技術模仿到制度變革，從存量廝殺到探索增量空間，從腫瘤內(nèi)卷到切實滿足臨床需求。
中國創(chuàng)新藥和中國過往的很多制造業(yè)面臨同樣的情況，中國創(chuàng)新藥出海不會一蹴而就。從歷史的角度看2010年中國首次超過美國成為制造業(yè)產(chǎn)值全球第一，2021年上半年，美國的制造業(yè)產(chǎn)值僅為中國的五成四，我們在工程師、市場、人工、產(chǎn)業(yè)鏈、供應鏈上的優(yōu)勢在愈發(fā)系統(tǒng)化的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)中依然有不可忽視的優(yōu)勢。
當下來看，合作開發(fā)或者直接售出海外權益的模式是中國biotech公司最佳的道路，無論是從臨床資金需求還是和監(jiān)管溝通上看，獨立在歐美開展臨床三期和銷售不適合絕大多數(shù)中國企業(yè)。同時要關注的是，雖然FDA有多種途徑對創(chuàng)新藥進行加速，但是這一兩年除了罕見病之外的藥物，獲批成功率有下降趨勢（包括但是不限于多款BLA前被給予厚望的產(chǎn)品，例如2021年7月默沙東主動撤回PD-1單抗K藥用于胃癌三線的加速審評；2021年8月羅氏主動撤回PD-L1單抗用于三陰性乳腺癌的加速審評；2022年1月再生元/賽諾菲主動撤回PD-1單抗Libtayo用于鉑類耐藥后宮頸癌的上市申請；同月Incyte因無法完成驗證性臨床主動撤回PI3K抑制劑 Parsaclisib的美國上市申請；2022年2月因疑似意外的嚴重不良反應（SUSAR）FDA叫停吉列德CD47單抗Magrolimab的臨床入組）。因此隨著更多藥物獲批上市后，對于創(chuàng)新藥尤其是有藥可用的適應癥的藥物，后續(xù)的臨床三期/pivotal的速度、方案以及未來BLA成功率要給予更大的安全邊際預估。
從企業(yè)研發(fā)和資本的角度講，堅持創(chuàng)新雖然有失敗的風險，但是放棄創(chuàng)新未來可能更加艱難。創(chuàng)新本身就是高投入長周期的，不是短期套利行為。信達ODAC會議的失敗和傳奇CART的成功上市其實也樹立很好的標準和方向，未來投資人和企業(yè)家都要逐步將銷售額、臨床速度及出海確定性從狂熱的情緒逐漸過渡至更冷靜、客觀的預期。過去想用me-too產(chǎn)品投機的公司，將評估臨床費用和不菲的申請遞交費用，真正差異化的產(chǎn)品做全球多中心時也會以此為鑒進行更規(guī)范的操作。同時企業(yè)在臨床試驗之初，要通盤考慮是否要依靠試驗結果出海，將來可能面臨對方審批要求和法規(guī)的考察。
滕宇航，高特佳執(zhí)行合伙人，擁有生物醫(yī)藥理工科和金融類復合背景，熟悉資本運作、注重價值投資，聚焦大小分子創(chuàng)新藥、細胞療法、基因治療及IVD領域，對細分行業(yè)發(fā)展趨勢有敏銳判斷，擅長在企業(yè)發(fā)展早期（A、B輪）實現(xiàn)精準布局。投資案例包括康方生物（09926）、天廣實生物、韜略生物、禮進生物、思康睿奇、新元素醫(yī)藥等。
2001年高特佳投資在深圳成立，率先在業(yè)內(nèi)提出“主題行業(yè)投資”的投資模式，專注醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)投資，以戰(zhàn)略性股權投資為主導，投資覆蓋并購、PE、VC、天使等全階段。擁有國內(nèi)規(guī)模領先的專業(yè)醫(yī)療投資團隊，構建醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)投資生態(tài)平臺，致力于成為具有全球影響力的醫(yī)療健康投資機構。
資產(chǎn)管理規(guī)模超230億元，醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)基金25支，先后投資160余家企業(yè)（其中醫(yī)療健康企業(yè)90余家），并推動了32家企業(yè)成功上市。
高特佳投資業(yè)務立足中國，面向全球，在深圳、上海、北京、南京、香港等地建立運營中心，致力于在全球范圍內(nèi)投資優(yōu)秀醫(yī)療健康企業(yè)，為全球資本和醫(yī)療企業(yè)嫁接中國動力，協(xié)助創(chuàng)業(yè)者成就偉大企業(yè)。
