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“魔改”白介素-2，克睿基因自主研發(fā)PD-1-IL-2v雙抗分子用于腫瘤免疫治療 | 項目進展

Frontiers in Immunology期刊近期報道了克?；蜃灾餮邪l(fā)的CGC-602雙抗分子，該分子為PD-1和IL-2雙靶點（PD-1-IL-2v），其中IL-2v是“魔改”自野生型IL-2的變體。該變體在具備極佳安全性的同時，賦予了雙抗分子二種T細胞激活機制，即同時具備阻斷PD-1/L1實現(xiàn)激活，以及分子“順式”的IL-2通路激活。雙重的T細胞激活機制，使得CGC-602分子在臨床前抗腫瘤模型中，表現(xiàn)出同劑量單藥優(yōu)于PD-1單抗的藥效和良好的安全性。該分子目前在臨床前階段，克?；蚓哂型耆闹R產(chǎn)權(quán)。本文的通訊作者是克睿基因早期研發(fā)執(zhí)行總監(jiān)趙鐳博士，唯一通訊單位是克?；?。


Frontiers in Immunology


“魔改”白介素-2，克?；蜃灾餮邪l(fā)PD-1-IL-2v雙抗分子用于腫瘤免疫治療 | 項目進展

克?；虬l(fā)表文章截圖?

原文鏈接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1369376


研究背景


針對白介素-2（IL-2）為靶點的腫瘤免疫治療藥物開發(fā)，近年屢遭不順，其可能的原因在于偏向性IL-2變體在偏向激動IL-2Rβ（CD122）或IL-2Rα（CD25）的同時，打破了原有的Teff與Treg的免疫平衡，導(dǎo)致過度激活NK或Treg的副作用。其分子機理在于這些IL-2變體都會單獨結(jié)合IL-2Rβ或IL-2Rα，導(dǎo)致在很低的給藥劑量下便產(chǎn)生了副作用，即便搭載了靶向PD-1或CD8的抗體組成雙抗分子（如Roche的RO7284755），整體的給藥劑量仍然較低，在臨床或臨床前的設(shè)計中需要聯(lián)用靶向PD-L1的單抗才能體現(xiàn)藥效。因此，如何改造IL-2分子，使其完全沒有偏向性，既不單獨結(jié)合IL-2Rβ或IL-2Rα，又保留對IL-2Rβγ復(fù)合物的結(jié)合活性，成為能夠突破瓶頸的關(guān)鍵。具備這種功能的IL-2變體，有望搭配靶向T細胞表面受體（如PD-1）形成雙抗分子，有效提高給藥劑量并降低副作用，有望在單藥藥效中超越PD-1。


分子設(shè)計亮點


“魔改”白介素-2，克?；蜃灾餮邪l(fā)PD-1-IL-2v雙抗分子用于腫瘤免疫治療 | 項目進展

CGC-602分子中IL-2變體的“魔改”過程


為了實現(xiàn)上述功能，我們首先刪除了IL-2中與IL-2Rα結(jié)合的區(qū)域，用于去除IL-2Rα的偏向性。接著，我們又將IL-2的剩余部分以剛性二級結(jié)構(gòu)（α螺旋）為單位進行重組拼接，構(gòu)建一個小文庫，通過微調(diào)分子構(gòu)象的方式去除IL-2Rβ的偏向性。最終篩選得到“魔改”后的IL-2的變體，具有不單獨結(jié)合IL-2Rβ或IL-2Rα，同時對IL-2Rβγ復(fù)合物結(jié)合常數(shù)（Kd）與野生型IL-2近似的IL-2v。


“魔改”白介素-2，克?；蜃灾餮邪l(fā)PD-1-IL-2v雙抗分子用于腫瘤免疫治療 | 項目進展

?野生型IL-2與“魔改”后的IL-2v的受體結(jié)合模式比較


良好的抗腫瘤活性和安全性


在獨特功能的IL-2v加持下，CGC-602雙抗分子可以在PD-1單藥同等劑量下，保持良好的安全性。在CDX小鼠荷瘤模型中，CGC-602與PD-1單抗頭對頭相比展現(xiàn)了更好的抗腫瘤活性。


“魔改”白介素-2，克?；蜃灾餮邪l(fā)PD-1-IL-2v雙抗分子用于腫瘤免疫治療 | 項目進展

CGC-602在小鼠模型中體現(xiàn)良好的活性和安全性


總結(jié)



CGC-602分子具有既阻斷PD-1/L1，又順式激活PD-1陽性T細胞IL-2通路的功能，在應(yīng)對PD-1耐藥的場景中更有潛力。同時，該分子的設(shè)計和構(gòu)建思路與傳統(tǒng)突變的策略完全不同，在專利保護方面更有優(yōu)勢（PCT/CN2023/070898，專利權(quán)人：克?；颍?br style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;"/>


CGC-602分子是克?；蜓邪l(fā)團隊在腫瘤免疫治療和蛋白工程進化領(lǐng)域的一次源頭創(chuàng)新嘗試，目前該分子處于臨床前PCC階段。克?；蛘诜e極尋找合作方以合作開發(fā)或?qū)ν馐跈?quán)的方式繼續(xù)該項目研究。


克睿基因研發(fā)團隊對腫瘤免疫細胞治療和蛋白工程進化均有管線布局和平臺搭建，如目前在IIT階段的靶向CD70的CAR-NKT產(chǎn)品，及身兼多個國際合作項目的AAV衣殼定向進化平臺VELPTM。克?；?qū)⒁恢北性搭^創(chuàng)新的理念，堅持國際化，對標國際一流研發(fā)團隊，以細胞基因治療惠及患者。


項目合作咨詢：

lei.zhao@curegenetics.com

bd@curegenetics.com


關(guān)于克?；?/strong>



克睿基因于2016年成立于蘇州，是一家致力于開發(fā)針對實體瘤和常見遺傳疾病細胞與基因治療的臨床階段公司。通過我們創(chuàng)新的技術(shù)平臺--包括通用型CAR-NKT平臺AIMS CAR-NKT和獨特的AAV技術(shù)平臺VELPTM，克睿實現(xiàn)了差異化的管線布局，引領(lǐng)源頭創(chuàng)新。通過國際化合作和對外授權(quán)，我們積極推動新藥研發(fā)和商業(yè)化，旨在為全球未滿足醫(yī)療需求的病人提供有效的治療措施，致力于成為細胞與基因治療領(lǐng)域的標桿。