予路乾行的合作伙伴，博瑞醫(yī)藥的雙GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑BGM0504的分子設(shè)計(jì)策略和實(shí)驗(yàn)結(jié)果于2024年7月19日在線發(fā)表于《Nature》子刊Scientific Reports。博瑞醫(yī)藥（股票代碼：688166.SH）是一家參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)、專注于高端藥品研發(fā)的創(chuàng)新型制藥公司。文章工作由博瑞醫(yī)藥、予路乾行以及武漢理工大學(xué)相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)合作完成。
發(fā)表在《Nature》子刊上的文章題為《利用分子動(dòng)力學(xué)優(yōu)化BGM0504，增強(qiáng)雙靶點(diǎn)激動(dòng)作用，以對(duì)抗糖尿病和肥胖癥(Molecular dynamics-guided optimization of BGM0504 enhances dual target agonism for combating diabetes and obesity)》。本文由博瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)袁建棟博士和予路乾行計(jì)算部負(fù)責(zé)人劉文朗為共同第一作者、博瑞醫(yī)藥和武漢理工大學(xué)作為共同通訊單位。這一發(fā)現(xiàn)得到了多家海外知名媒體如美通社、美聯(lián)社、朝日新聞等機(jī)構(gòu)的關(guān)注和報(bào)道。
BGM0504是采用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)（Molecular Dynamics, MD）輔助設(shè)計(jì)的GLP-1和GIP雙受體激動(dòng)劑，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均顯示出卓越的療效。
研究團(tuán)隊(duì)利用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了GLP-1R和GIPR上的特定氨基酸殘基與備選多肽激動(dòng)劑相應(yīng)位置的氨基酸側(cè)鏈之間可能出現(xiàn)穩(wěn)定的鹽橋作用。該鹽橋作用不僅可以進(jìn)一步穩(wěn)定備選多肽激動(dòng)劑與雙受體的結(jié)合穩(wěn)定性，更有利于穩(wěn)定雙受體的激活態(tài)構(gòu)象。而這種相互作用并未被先前的晶體學(xué)研究或冷凍電鏡研究所確認(rèn)發(fā)現(xiàn)。
隨后，BGM0504的設(shè)計(jì)將?；稽c(diǎn)移至第40位氨基酸位點(diǎn)。通過(guò)這種設(shè)計(jì)，將多肽分子對(duì)GLP-1R和GIPR的激動(dòng)作用相較于替爾泊肽提升到三倍，同時(shí)保持了良好的藥物體內(nèi)半衰期，在糖尿病和肥胖癥小鼠模型中均取得了卓越的治療效果。
圖1. K20鹽橋：BGM0504比替爾泊肽強(qiáng)2-3倍激動(dòng)活性的關(guān)鍵
圖2. BGM0504理性設(shè)計(jì)后的結(jié)構(gòu)對(duì)比（來(lái)自Nature子刊文章）
在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的研究中，BGM0504相比Tirzepatide在GLP-1R/GIPR上提升到3倍的激動(dòng)活性，這解釋了BGM0504在小鼠體內(nèi)的研究中能夠具有更加好的降糖和減重的效果的原因。此外，BGM0504相比Tirzepatide與人血清白蛋白具有更強(qiáng)的結(jié)合能力。在關(guān)鍵的大鼠和食蟹猴的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在BGM0504不同的劑量下表現(xiàn)出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能夠達(dá)到一周注射一次的效果，同時(shí)具有持續(xù)較高的血藥暴露量來(lái)維持藥效的發(fā)揮。這些研究表明，BGM0504作為一種用于治療糖尿病和肥胖癥的多肽藥物具有良好的安全性和有效性。
圖3. 替爾泊肽和BGM0504的結(jié)構(gòu)分析對(duì)比和優(yōu)化策略（來(lái)自Nature子刊文章）
在此基礎(chǔ)上，予路乾行正在與博瑞醫(yī)藥開展全方位合作，利用分子動(dòng)力學(xué)模擬平臺(tái)結(jié)合AI技術(shù)，助力多條新藥研發(fā)管線的快速推進(jìn)。
博瑞醫(yī)藥（股票代碼：688166.SH）是一家專注于開發(fā)高端藥品的創(chuàng)新型制藥公司。公司整合了原料藥和制劑，結(jié)合仿制藥和創(chuàng)新藥，以滿足全球臨床需求。BGM0504 注射液是博瑞醫(yī)藥（688166.SH）自主研發(fā)的 GLP-1和 GIP受體雙重激動(dòng)劑，可激動(dòng)GIP和 GLP-1下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重和治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等生物學(xué)效應(yīng)，展現(xiàn)多種代謝疾病治療潛力。
予路乾行是一家以人工智能、量子力學(xué)及分子模擬算法為核心技術(shù)，通過(guò)模擬運(yùn)算賦能新藥研發(fā)的交叉學(xué)科技術(shù)驅(qū)動(dòng)型生物醫(yī)藥公司。公司結(jié)合多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)和AI算法，通過(guò)打造獨(dú)創(chuàng)的“分子電影”數(shù)據(jù)及算法平臺(tái)，揭示復(fù)雜生物體系的動(dòng)態(tài)分子機(jī)制，填補(bǔ)了針對(duì)難成藥靶點(diǎn)藥物研發(fā)領(lǐng)域的空白。公司提供各類計(jì)算化學(xué)服務(wù)，合作方式靈活，可在PCC之前的各個(gè)階段提供幫助。適用的模式包括小分子、PROTAC、ADC、抗體、多肽、融合肽、XDC等。
參考資料
[1] Yuan, J., Liu, W., Jiang, X. et al. Molecular dynamics-guided optimization of BGM0504 enhances dual-target agonism for combating diabetes and obesity. Sci Rep 14, 16680 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-66998-8
[2] https://www.prnewswire.com/news-releases/nature-study-reveals-ai-and-molecular-dynamics-designed-bgm0504-exhibits-superior-potency-302202619.html
[3] https://apnews.com/press-release/pr-newswire/clinical-trials-medication-artificial-intelligence-e9f0ac1f75948e0bb0acf98a3b62cdea
[4] https://www.asahi.com/and/pressrelease/424914237/?