CGC729(Auto)：該產(chǎn)品是針對CD70靶點開發(fā)的AIMS CAR-NKT自體產(chǎn)品。目前，CGC729臨床試驗（IIT）在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院開展，采用單臂、劑量遞增，3+3設計，評估CGC729的低、中、高劑量（DL1: 5 x106/m2; DL2: 1.5x107/m2; DL3: 4.5 x107/m2）對于腎透明細胞癌晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移患者的安全性及初步療效。
安全性評估：截止目前已經(jīng)完成了DL1和DL2組所有受試者的給藥，6名受試者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），未出現(xiàn)大于2級的CRS和ICANS，安全性良好。
療效評估：在可評估的5名受試者中（DL1=2，DL2=3）,總體客觀緩解率（ORR）達到了40%（2/5），疾病控制率（DCR）達到了100%（5/5）；在CD70陽性的4名受試者中（DL1=2,DL2=2），ORR為50%（2/4），DCR為100%（4/4），且其中一名受試者PR持續(xù)響應時間截止目前長達12個月。
此外，藥代動力學研究結(jié)果顯示，所有受試者無論腫瘤中CD70的表達水平如何，都可以觀察到CGC729在體內(nèi)的強大擴增和存續(xù)，最長存續(xù)時間在血液中可長達5個月。
綜上所述，這是首次CAR-NKT產(chǎn)品針對晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移透明細胞腎癌（R/R mRCC）患者的臨床試驗初步安全性和有效性數(shù)據(jù)，也是首次針對RCC采用該種療法進行的臨床試驗，該結(jié)果顯示了CGC729產(chǎn)品良好的安全性和令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。
CGC738(Auto)：該產(chǎn)品是針對CD70靶點開發(fā)的下一代AIMS CAR-NKT自體產(chǎn)品，其臨床前數(shù)據(jù)顯示出比CGC729更強的抗腫瘤活性和體內(nèi)增殖等特點，接下來該產(chǎn)品臨床試驗的研究也會首次在腎細胞癌患者中進行。
CGC766(Auto)：該產(chǎn)品是基于AIMS CAR-NKT平臺開發(fā)的新一代雙靶點CAR-NKT自體產(chǎn)品，是為了進一步解決實體腫瘤抗原的異質(zhì)性、腫瘤抑制的免疫微環(huán)境以及體內(nèi)存續(xù)較差等問題。目前正在進行臨床前的研究（腎細胞癌、卵巢癌和胃癌等模型），初步數(shù)據(jù)顯示雙靶點CAR-NKT細胞在增殖和抗腫瘤活性等方面都具有一定的優(yōu)勢。
基于VELPTM平臺，公司已開發(fā)多種組織/細胞靶向的AAV創(chuàng)新血清型。
靶向腦/神經(jīng)細胞：為了更好的穿過血腦屏障（BBB）并實現(xiàn)神經(jīng)細胞特異性的高表達，公司構(gòu)建了多種類型的AAV衣殼文庫，如基于不同血清型的多肽插入庫、DNA shuffling文庫等，并在篩選中回收并分選神經(jīng)細胞核以實現(xiàn)細胞特異性文庫。目前基于AAV9的多肽插入文庫中，已獲得的高感染血清型在腦部的mRNA轉(zhuǎn)錄水平高出AAV9約1000倍（NGS數(shù)據(jù)）。此外，DNA shuffling文庫在篩選中體現(xiàn)了普遍更高的腦部嗜性，有望進一步提升多肽插入文庫的感染活性。
靶向肝/肝實質(zhì)細胞：通過2輪食蟹猴的篩選，目前已獲得的肝臟高感染活性的AAV血清型數(shù)個，在與野生型AAV頭對頭單獨包裝驗證實驗中，其感染活性的mRNA水平高出野生型7-30倍（NGS數(shù)據(jù)）。令人驚喜的是，一些血清型在保證高感染活性的同時，體現(xiàn)了非常高的靶向肝的專一性，如開發(fā)的血清型肝臟靶向占96%，野生型AAV5肝臟靶向占54%（測試組織包括肝、腦、肺、心、腎、DRG、肌等）。
靶向心/心肌細胞：為了更好的篩選心臟靶向的AAV衣殼，公司構(gòu)建了半理性設計的多肽插入文庫，引入剛性氨基酸/環(huán)狀拓撲結(jié)構(gòu)等，增加心臟微環(huán)境高剪切力條件下的相互作用。在2輪食蟹猴的篩選后，目前獲得心臟高感染活性的AAV血清型數(shù)十個，最優(yōu)血清型高出AAV9的mRNA轉(zhuǎn)導活性近40倍。
靶向腎/足細胞：腎臟的微環(huán)境復雜，細胞種類多樣，其中腎足細胞與組織恢復及疾病關系密切。為了獲得特異性靶向足細胞的AAV衣殼，公司優(yōu)化了腎足細胞的分選方法，優(yōu)化后可以在每一輪篩選中回收足細胞約60%（優(yōu)化前約回收0.04%）。經(jīng)過2輪食蟹猴篩選，目前以獲得靶向腎臟的AAV血清型，其靶向能力超過野生血清型約300倍。
在組織/細胞精準靶向的AAV加持下，公司同時開發(fā)了組織特異性的長效治療基因表達盒，開發(fā)能夠有效并特異遞送至靶細胞的新型長效精準基因治療產(chǎn)品，并擴展開發(fā)針對以前AAV未能有效靶向的適應癥，以滿足具有巨大臨床需求的罕見和普遍遺傳型疾病。為此，公司已經(jīng)建立了差異化基因治療產(chǎn)品管線。目前公司主要聚焦于開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缋夏臧V呆及遺傳發(fā)育型癲癇）；針對心血管疾?。ㄈ邕z傳性心肌?。会槍δI臟疾?。ㄈ邕z傳性腎病綜合癥）等的新型一流AAV基因治療產(chǎn)品，這些管線目前正在快速臨床前驗證以及臨床轉(zhuǎn)化中。
基因治療 | 公司技術(shù)平臺及研發(fā)管線
關鍵技術(shù)平臺
細胞治療平臺AIMS CAR-NKT 基于不變的天然殺傷性T細胞（NKT），NKT細胞是一群細胞表面既有T細胞受體TCR，又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群，它同時具有T細胞和NK細胞的抗腫瘤特征，在新一代細胞治療的研發(fā)中越來越受到青睞。與T細胞上TCR不同的是，NKT細胞表面的TCR是一種表達不變的Vα24-Jα18 TCR α鏈的先天T細胞群體，它不是識別由傳統(tǒng)MHC分子呈遞的肽抗原，而是識別由非多態(tài)性的MHC-I樣分子CD1d呈遞的糖脂抗原。因此，基于該技術(shù)平臺開發(fā)的產(chǎn)品也同時具有異體使用的潛質(zhì)和良好的安全性等特點。
AIMS CAR-NKT擁有多種攻擊腫瘤細胞的機制：
1）CAR針對腫瘤抗原；
2）不變的TCR針對表達CD1d的腫瘤細胞和與腫瘤相關的巨噬細胞（TAM）；
3）NK受體（例如，NKG2D）可結(jié)合腫瘤上的NK配體；
4）CD16用于結(jié)合抗體療法的潛在的抗體依賴性細胞毒性反應（ADCC）。AIMS CAR-NKT還具有很強的實體腫瘤浸潤能力、并且通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境從而延長CAR-NKT持續(xù)擴增的能力等。
首個以AIMS CAR-NKT平臺為基礎的管線產(chǎn)品(CGC729)已在靶向腎透明細胞癌的臨床研究中展現(xiàn)出良好的安全性和令人鼓舞的療效。
技術(shù)優(yōu)勢：擁有適應性與先天性免疫能力，腫瘤殺傷機制的多樣性，調(diào)節(jié)抑制性腫瘤微環(huán)境的能力。
AAV載體進化平臺VELPTM，通過構(gòu)建高質(zhì)量文庫（低錯配率、高平衡性），以組織/細胞/核的特異分選為篩選壓力，并進行逐級大數(shù)據(jù)回收（組織DNA、核DNA、環(huán)狀DNA、RNA），以此提高AAV進化效率并實現(xiàn)細胞特異性AAV的篩選。目前基于此平臺, 已完成多家授權(quán)合作（如德國Boehringer Ingelheim公司、香港Frametact公司等），并積極推進靶向心、腦、腎的基因治療產(chǎn)品轉(zhuǎn)化。
技術(shù)優(yōu)勢：低錯配的高質(zhì)量病毒文庫，全新的篩選壓力，精準的細胞特異性AAV篩選。
