予路乾行聯(lián)合武漢理工大學(xué)頂尖研究團(tuán)隊(duì)的研究成果《DihedralsDiff: A Diffusion Conformation Generation Model That Unifies Local and Global Molecular Structures》已于2025年5月在線發(fā)表于《Journal of Chemical Information and Modeling》。該研究由鄭錚教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種小分子3D構(gòu)象生成模型DihedralsDiff，能高效地預(yù)測(cè)生成分子構(gòu)象，解決了傳統(tǒng)方法在分子構(gòu)象測(cè)量中的局限性。
以下三組視頻展示了基于 DihedralsDiff 生成分子構(gòu)象的過程。該過程需要輸入分子的 SMILES 字符串或能夠明確表示原子類型、鍵連接關(guān)系及鍵類型的結(jié)構(gòu)信息。基于此，首先模型會(huì)隨機(jī)生成標(biāo)準(zhǔn)高斯分布的隨機(jī)原子坐標(biāo)，得到分子的初始高斯噪聲構(gòu)象。隨后，DihedralsEncode 模塊將分子構(gòu)象映射為二面角噪聲子圖集合。通過一個(gè)指定時(shí)間步長(zhǎng)(500 個(gè)時(shí)間步長(zhǎng))的馬爾可夫鏈進(jìn)行逐步去噪，每一步都會(huì)得到對(duì)應(yīng)時(shí)間步長(zhǎng)下的分子噪聲構(gòu)象，最終恢復(fù)至原始分子構(gòu)象。
咖啡因(Caffeine)，其分子骨架包含典型的嘌呤雙環(huán)結(jié)構(gòu)。選取該分子的真實(shí)構(gòu)象作為參考，利用 DihedralsDiff 模型生成分子構(gòu)象，旨在驗(yàn)證模型對(duì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)的生成能力。如視頻所示，模型能夠從高斯噪聲構(gòu)象出發(fā)，實(shí)現(xiàn)了咖啡因分子雙環(huán)體系(苯環(huán)與嘧啶環(huán))三維幾何特征的高精度重構(gòu)。
賴諾普利(Lisinopril)是一種二肽類降壓藥物，其分子包含一個(gè) L-脯氨酸基團(tuán) 和一個(gè) L-賴氨酸殘基。選取該分子的真實(shí)晶體構(gòu)象作為參考，利用 DihedralsDiff 模型生成分子構(gòu)象，旨在驗(yàn)證模型對(duì)柔性肽鏈結(jié)構(gòu)與手性中心保持能力的生成精度。如視頻所示，模型生成的分子構(gòu)象在肽鏈結(jié)構(gòu)完整性與手性中心保持率方面均展現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，充分證明其對(duì)類藥分子具有卓越的構(gòu)象生成能力。
胸腺五肽(Thymopentin)是一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的多肽，其氨基酸序列為 H-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH。基于 DihedralsDiff 模型在咖啡因（剛性環(huán)系）、賴諾普利（柔性二肽）等小分子構(gòu)象生成中已驗(yàn)證的性能，本研究進(jìn)一步將其拓展至中等長(zhǎng)度肽鏈體系，以胸腺五肽為參考對(duì)象評(píng)估模型對(duì)復(fù)雜肽鏈的構(gòu)象建模能力。如視頻演示：模型生成的分子構(gòu)象與參考結(jié)構(gòu)高度逼近，且活性位點(diǎn)的三維構(gòu)型保持完整。該結(jié)果驗(yàn)證了DihedralsDiff模型雖未在多肽數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練，仍能有效生成中等長(zhǎng)度肽鏈的穩(wěn)定構(gòu)象。
研究亮點(diǎn)1:?
分子的局部結(jié)構(gòu)與總體構(gòu)象協(xié)同建模
DihedralsDiff模型通過DihedralsEncode模塊將分子圖G映射為二面角子圖集合D，并由DihedralsEncode模塊計(jì)算出所有子圖的二面角角度，并將與子圖中原有的原子特征，鍵的特征結(jié)合形成子圖特有的原子特征，鍵的特征和二面角特征，每個(gè)子圖作為獨(dú)立的單元輸入到后續(xù)模型中。同時(shí)所有二面角子圖共享原子的三維坐標(biāo)，這使得模型在考慮子圖局部結(jié)構(gòu)時(shí)同時(shí)也顧全到分子的整體結(jié)構(gòu)，從而顯著提升了學(xué)習(xí)效率和生成精度。
研究亮點(diǎn)2:?
結(jié)合擴(kuò)散模型來完成分子構(gòu)象生成
DihedralsDiff模型結(jié)合去噪概率模型(DDPM)完成訓(xùn)練和采樣。訓(xùn)練階段，模型隨機(jī)采樣時(shí)間步長(zhǎng)，根據(jù)該時(shí)間步長(zhǎng)對(duì)二面角子圖集合的原子三維坐標(biāo)進(jìn)行加噪，得到加噪后的噪聲二面角子圖集合，然后輸入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中得到原子的噪聲得分，以此去逼近對(duì)原子三維坐標(biāo)加噪量，從而達(dá)到訓(xùn)練優(yōu)化模型的目的。在采樣階段，模型從分子的標(biāo)準(zhǔn)高斯分布出發(fā)，由DihedralsEncode模塊得到二面角子圖噪聲集合。噪聲子圖原子特征，鍵的特征和二面角特征輸入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)獲取當(dāng)前時(shí)間步的原子噪聲得分，經(jīng)去噪操作生成下一時(shí)間步的二面角子圖噪聲集合。通過多步迭代去噪操作，最終恢復(fù)分子的初始三維構(gòu)象，該過程嚴(yán)格遵循馬爾可夫鏈的逐步去噪機(jī)制。
原文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.5c00367
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